Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4

* V Ruské federaci momentálně neexistuje žádná registrace.

Varování a bezpečnostní opatření

Těžká a deaktivující artralgie. U pacientů užívajících inhibitory DPP-4 jsou po uvedení na trh hlášeny závažné a deaktivující artralgie. Doba nástupu příznaků po zahájení lékové terapie se pohybovala od 1 dne do několika let. Po přerušení léčby se u pacientů vyskytla symptomatická úleva. U některých došlo k recidivě symptomů po opakovaném obnovení léčby stejným léčivem nebo jiným inhibitorem DPP-4..

Inhibitory DPP-4 mohou být možnou příčinou těžké bolesti kloubů. V tomto případě musíte přestat brát lék.

Inhibitor dipeptidylpeptidáza-4-vildagliptinu - nové léčivo při léčbě diabetu 2. typu

U mnoha pacientů s diabetes mellitus 2. typu (diabetes 2. typu) neumožňuje použití perorálních hypoglykemických léků (PRS) dosažení nezbytné kontroly glykémie. Podle studie UKPDS kompenzace nemoci 3 roky po inscenaci d

U mnoha pacientů s diabetes mellitus 2. typu (diabetes 2. typu) neumožňuje použití perorálních hypoglykemických léků (PRS) dosažení nezbytné kontroly glykémie. Podle studie UKPDS bylo kompenzace onemocnění dosaženo pouze u 45% pacientů po 3 letech diagnózy monoterapií PSSP a pouze u 30% po 6 letech. Tato okolnost diktuje potřebu vyvinout a zavést nová léčiva, která nejen eliminují metabolické poruchy, ale také udržují funkční aktivitu pankreatických buněk, stimulují a aktivují fyziologické mechanismy sekrece inzulínu a řídí hladinu glukózy v krvi..

Regulace glukózové homeostázy v těle je prováděna komplexním polyhormonálním systémem, včetně pankreatických hormonů a inkretinových hormonů, produkovaných ve střevě v reakci na příjem potravy. Až 70% postprandiální sekrece inzulínu u zdravých lidí je způsobeno právě účinkem inkretinů (obr. 1) [1]. U pacientů s diabetem 2. typu je tento účinek výrazně snížen (obr. 2)..

Inkretiny, které hrají hlavní roli v inzulínové odpovědi na příjem potravy, jsou glukózově závislý inzulinotropní polypeptid (HIP) a glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1)..

Vstup potravy do zažívacího traktu rychle stimuluje uvolňování ISU a GLP-1, což v důsledku kombinované akce:

Increktiny mohou také snížit glykémii v důsledku mechanismů bez inzulínu zpomalením vyprazdňování žaludku a snížením příjmu potravy..

U diabetu typu 2 je snížen obsah inkretinu a jejich účinek. Účinek inkretinů u těchto pacientů však může být obnoven zavedením exogenních léků [3]. Výsledkem objasnění úlohy gastrointestinálních hormonů (inkretinů) při regulaci metabolismu uhlohydrátů proto bylo vytvoření zásadně nové třídy léků snižujících cukr - inkretinomimetika (obr. 3)..

Nová doporučení týkající se výběru léčebných režimů a algoritmů pro udržení glykemické kontroly, předložená na Kongresu Mezinárodní diabetologické federace (Montreal, 18. – 23. Října 2009), zdůraznila význam inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4) a agonistů GLP-1. Léky těchto skupin se doporučují téměř ve všech stádiích léčby diabetu 2. typu.

Jedním ze zástupců třídy inhibitorů DPP-4 je vildagliptin (Galvus®), registrovaný v Rusku v listopadu 2008. Vildagliptin se používá u pacientů s diabetem typu 2 jako monoterapie v dávce 50 mg nebo 100 mg denně nebo v kombinaci s metforminem, přípravky sulfonylmočoviny (PSM) nebo inzulín.

Selektivní a reverzibilní inhibice enzymu DPP-4 zvyšuje koncentraci endogenního HIP a GLP-1 a také prodlužuje dobu jejich přítomnosti v plazmě. Vildagliptin proto zvyšuje fyziologické účinky obou inkretinových hormonů, zlepšuje sekreci inzulínu závislou na glukóze a snižuje zvýšenou sekreci glukagonu. Snížení nadměrných hladin glukagonu u jídla zase způsobuje snížení rezistence na inzulín.

Inhibice DPP-4 byla prokázána po jedné dávce vildagliptinu u zdravých dobrovolníků a po opakovaných dávkách u pacientů s diabetem 2. typu. Navíc doba inhibice byla závislá na dávce. Dávky 50 mg a 100 mg jednou denně byly stejně účinné při inhibici DPP-4 během denních jídel, ale dávka 100 mg byla účinnější v noci..

Zvýšené hladiny GLP-1 a GUI byly prokázány u pacientů s diabetem 2. typu, kteří dostávali vildagliptin po dobu 4 týdnů; bylo zaznamenáno zvýšení hladin inkretinu po jídle a na lačný žaludek. Zvýšené hladiny byly pozorovány jak během dne, tak v noci..

Hlavním klinickým účinkem léku je zlepšení glykemické kontroly, nižší glykovaný hemoglobin HbA1c (integrální ukazatel kontroly metabolismu uhlohydrátů po dobu 2–3 měsíců). To umožňuje více pacientům dosáhnout cílů terapeutické léčby. Účinky snižování hladiny glykémie a hladin HbA1c byly studovány pomocí různých metod (nalačno a po hladinách plazmatické glukózy, denní glykemický profil, endogenní produkce glukózy). Vildagliptin snížil hladinu glukózy v plazmě po jídle u pacientů s diabetem 2. typu, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci se sulfonylmočovinou nebo metforminem, nejčastěji používaným PSSP [1]. Kromě toho byl u pacientů s diabetem 2. typu zaznamenán u vildagliptinu (4 týdny) pokles triglyceridů v séru.

Můžeme tedy hovořit o vícesložkovém působení vildagliptinu, který zahrnuje:

Klinických studií s vildagliptinem se zúčastnilo více než 20 tisíc pacientů, zatímco lék dostalo přímo 14 000 pacientů. Všechny studie byly kontrolovány, multicentrické, dvojitě slepé v paralelních skupinách..

Vildagliptin versus rosiglitazon jako monoterapie

Porovnání účinnosti a snášenlivosti léčby vildagliptinem a rosiglitazonem během 24 týdnů léčby [8]. Pacienti zahrnutí do studie, kteří dříve nebyli léčeni léky s počátečním HbA1c 7,5–11,0%, byli randomizováni do vildagliptinu (50 mg ´ 2krát denně) nebo rosiglitazonu (8 mg ´ 1krát denně). Do studie bylo zařazeno 697 pacientů s diabetem 2. typu (vildagliptin n = 459; rosiglitazon n = 238). Hlavním parametrem studie byla dynamika HbA1c: zpočátku a po 24 týdnech. Parametry sekundárního výzkumu: dynamika glukózy v plazmě nalačno, plazmatické lipidy nalačno, dynamika tělesné hmotnosti, výskyt otoků během terapie.

Výsledky studie prokázaly významné snížení hladiny HbA1c ve srovnání s výchozími hodnotami o -1,1%, respektive -1,3% pro vildagliptin a rosiglitazon (p 9%), v obou skupinách léčby byl zaznamenán výrazně velký pokles dynamiky: -1,8% ve skupině léčené vildagliptinem (zpočátku 10,0%) a -1,9% ve skupině léčené rosiglitazonem (zpočátku 9,9%). Současně byly zaznamenány statisticky významné (p 30 U / den) a nedosahující dostatečné kontroly glykémie (počáteční HbA1c 7,5–11%). Hlavním parametrem této studie bylo zhodnotit účinnost přidání vildagliptinu k inzulínu z hlediska účinku na snížení HbA1c ve srovnání s monoterapií inzulínem (obr. 7)..

Obecně platí, že přidání vildagliptinu k inzulínu významně snížilo hladinu HbA1c ve srovnání s počátečními hodnotami a se skupinou monoterapie. Rozdíl mezi skupinami byl -0,3% (P = 0,01). U pacientů starších 65 let došlo také k významnému a výraznějšímu snížení glykémie než ve skupině s vildagliptinem + inzulínem: -0,7% HbA1c ve srovnání s výchozími hodnotami (p

M. B. Antsiferov, doktor lékařských věd, profesor
L. G. Dorofeeva, doktor lékařských věd

Endokrinologický odborník Ministerstva zdravotnictví v Moskvě

INHIBITORY DIPEPTIDYLPEPTIDASE-4 V OŠETŘENÍ DIABETŮ TYPU 2. MOŽNOSTI KARDIOPROTECTIONS

Účinná kontrola diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je naléhavým problémem, s nímž jsou lékaři neustále konfrontováni. Epidemie T2DM s rozvojem akutních a chronických komplikací se stává obrovskou zátěží pro národní ekonomiky a systémy zdravotní péče. Podle odhadů Mezinárodní diabetologické federace trpí touto chorobou ve světě 246 milionů lidí, což je 7,3% světové populace ve věku 20–79 let. Očekává se, že tento počet se v příštím desetiletí výrazně zvýší a do roku 2025 překročí 380 milionů [1]..

Přes existenci četných doporučení ohledně změn životního stylu a přítomnosti mnoha léků snižujících hladinu cukru v současné době každý ze 3 pacientů s diabetem typu 2 nedosahuje cílových hodnot glykovaného hemoglobinu HbA1c 2012-06-27

Srovnávací hodnocení klinické a ekonomické účinnosti inhibitorů dipeptylpetidázy-4 při léčbě diabetes mellitus 2. typu

Publikováno v časopise:
"Endokrinologie. Svazek III."

A.V. Sabanov, Volgogradská státní lékařská univerzita
NA. Petunina, 1. lékařská univerzita Sechenov v Moskvě
N.V. Matveev, Ruská národní výzkumná lékařská univerzita pojmenovaná po N.I. Pirogova
A.V. Luneva, společnost „Takeda-Rusko“

Hormony gastroenteropankreatického systému, inkretiny, glukonu podobný peptid 1 (GLP-1) a glukózově závislý inzulinotropní polypeptid (HIP) jsou důležitou součástí regulace metabolismu uhlohydrátů. Pomáhají zvyšovat sekreci inzulínu, potlačují produkci glukagonu a následně snižují glykémii. Inkretiny mají také řadu dalších pleiotropních účinků. Účinky GLP-1 a HIP jsou však krátkodobé, protože jsou štěpeny enzymem dipeptidylpeptidáza (DPP-4). Ukázalo se, že u diabetes mellitus 2. typu existuje inkretinový defekt, který lze zastavit jmenováním inhibitorů DPP-4. Inhibitory DPP-4, které jsou novou třídou léčiv snižujících cukr, zabraňují ničení inkretinů, zvyšují jejich hladinu na suprapyziologické, a tím vedou ke snížení hladiny glukózy v krvi [1, 2]. Jejich použití u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (T2DM) vedlo ke stálému snížení koncentrace glykovaného hemoglobinu (HbA1c), hladiny glukózy v krvi nalačno, obvykle působící na glykemickou trojici. Je pozoruhodné, že stimulace sekrece inzulínu a potlačení produkce glukagonu se provádí mechanismem závislým na glukóze..

Inhibitory DPP-4 mají nejen výrazný účinek na snižování cukru, ale také vysokou úroveň bezpečnosti, protože mají nízké riziko vzniku hypoglykemických stavů a ​​nepřispívají k přírůstku hmotnosti [2]. Proto jsou v současné době inhibitory DPP-4 považovány za jedno z nejslibnějších léčiv (PM) používaných při léčbě diabetu 2. Lze je použít buď jako monoterapii, nebo v kombinaci s jinými léky snižujícími cukr - metformin, deriváty sulfonylmočoviny, thiazalidindion a také s inzulinem.

Přes významnou podobnost inhibitorů DPP-4, pokud jde o závažnost jejich terapeutické účinnosti a bezpečnostního profilu, existují určité rozdíly ve vlastnostech jednotlivých léčiv této třídy, zejména s ohledem na některé farmakokinetické vlastnosti, jako je absorpce, metabolismus, eliminace a také v trvání účinku, na úrovni selektivity a stupně inhibice enzymu DPP-4.

Je pravděpodobné, že výše uvedené rozdíly mohou mít určitý klinický význam, zejména u pacientů se zhoršenou funkcí jater a ledvin, jakož i u pacientů s kardiovaskulárními chorobami. Tyto rozdíly mohou navíc ovlivnit klinické a ekonomické vlastnosti užívání těchto léků..

V tomto ohledu bylo provedeno srovnání klinické a ekonomické účinnosti pěti léků v této skupině: alogliptin, registrovaný v Rusku v roce 2014 (Vipidia®, Takeda) a léky již známé v Rusku - linagliptin (Trazhenta®, Bjehringer Inngelheim), saxagliptin (Ongliza®), Bristol-Myers Squibb), sitagliptin (Januvia®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptin (Galvus®, Novartis). V roce 2014 byl do seznamu VED zařazen pouze vildagliptin, v roce 2015 byl do tohoto seznamu navíc zahrnut saxagliptin a sitagliptin. Za účelem co nejobjektivnějšího porovnání klinických charakteristik výše uvedených léčiv jsme provedli hledání metaanalýz porovnávajících klinickou účinnost různých inhibitorů DPP-4. Celkový počet publikací nalezených v PubMed pro klíčová slova „DPP4“ a „metaanalýzy“ byl 9, z nichž pouze jedna publikace obsahovala hodnocení alogliptinu, ačkoli se tolik nevěnovalo srovnání účinnosti, pokud jde o bezpečnost různých inhibitorů DPP. 4.

Podle výsledků vyhledávání klíčových slov „meta-analýza“ a „alogliptin“ bylo nalezeno 14 publikací. Ve většině z nich nebylo simultánní srovnání účinnosti a bezpečnostního profilu jednotlivých zástupců třídy inhibitorů DPP-4. Nejúplnější takové srovnání bylo provedeno v jedné z nejnovějších publikací (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) [4].

Tato studie analyzovala údaje o řadě parametrů účinnosti a bezpečnosti pro následující inhibitory DPP-4: alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin a vildagliptin. Tato metaanalýza byla založena na 85 publikacích popisujících výsledky celkem 83 randomizovaných klinických studií, ve kterých byla zkoumaná léčiva používána u pacientů s diabetem typu 2, a to jak v monoterapii (14 studií), tak v kombinaci s jinými léčivy snižujícími cukr, jako je metformin, sulfaurea a inzulínové přípravky.

Při hodnocení účinnosti a bezpečnosti kombinované terapie snižující cukr je samozřejmě obtížnější detekovat a srovnávat rozdíly v účinnosti studovaných inhibitorů DPP-4, vzhledem k možnému vlivu dalších složek terapie.

V tomto ohledu jsme pro farmakoekonomickou analýzu použili data ze studie Craddy et al., Vztah k monoterapii s inhibitory DPP-4 (tabulka 1). U pacientů s diabetem 2. typu, kteří dostali některý z 5 porovnávaných inhibitorů DPP-4 jako monoterapii, došlo k významnému snížení HbA1c ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo.

stůl 1.
Porovnání účinnosti a bezpečnosti inhibitorů DPP-4 [4]

IndexAlogliptinLinagliptinSaxagliptinSitagliptinVildagliptin
Absolutní změna HbA1c z původní hodnoty,%-0,58
(-0,83... -0,33)
-0,58
(-0,83... -0,35)
- 0,45
(-0,75... -0,15)
-0,59
(-0,75... -0,43)
-0,52
(-0,71... -0,31)
Absolutní změna hmotnosti, kg-0,17
(-0,60... 0,23)
-0,12
(-0,62... 0,38)
-0,20
(-0,18... 0,60)
0,33
(-0,12... 0,80)
Pravděpodobnost hypoglykémie,%0,13
(0,0032... 0,71)
0,8
(0,0028.. 0,42)
0,88
(0,062.,3,8%)
0,29
(0,046.,0,97)
0,37
(0,043-1,4%)
Všechny indikátory jsou uvedeny jako průměrné hodnoty s 95% intervalem spolehlivosti. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi ukazateli pro různé léky (p> 0,05)

tabulka 2.
Výpočet ročních nákladů na terapii různými inhibitory DPP-4

DrogaDávkováníPočet tablet v baleníNásobnost přijetí (tab. Za den)Náklady na 1 balení, třít.Náklady na 1 den terapie, třít.Náklady na 1 rok terapie, rub.
Linagliptin5 mgtřicet11,739,9358,0021 169,15
Saxacliptin5 mgtřicet12 070,5869,0225 192,06
Sitagliptin100 mg2812,483,2688,6932,371,07
Vildagliptin50 mg282821,9258,7121 428,63
Alogliptin25 mg2811,343,6247,9917 514,99

Průměrné hodnoty změny tělesné hmotnosti u pacientů užívajících různé inhibitory DPP-4 se významně nelišily (navzdory mírně výraznějšímu snížení tělesné hmotnosti při užívání alogliptinu a linagliptinu), stejně jako výskyt hypoglykémie při užívání těchto léků. To vše umožnilo vyhodnotit ukazatele účinnosti a bezpečnosti těchto pěti léčiv stejné skupiny jako srovnatelné a použít metodu minimalizace nákladů pro farmakoekonomickou analýzu. Za tímto účelem byly náklady na průběh léčby každým z léků hodnoceny za 1 rok.

Údaje o průměrné maloobchodní hodnotě jednoho balení linagliptinu, saxagliptinu, sitagliptinu a vildagliptinu ve třetím čtvrtletí roku 2014 byly získány z databáze IMS Health Russia. Maximální přípustná prodejní cena drogy alogliptinu byla stanovena na 977,17 rublů (informace poskytnuté výrobcem - společnost Takeda). Vzhledem k velikosti prémií za velkoobchod a maloobchod za léčiva zařazená do seznamu základních a základních léčivých přípravků používaných v souladu s nařízením vlády Moskvy ze dne 24. února 2010 č. 163-PP, činily náklady na alogliptin 1343,62 rublů. Výpočet nákladů na roční terapii pro každé léčivo, s přihlédnutím k průměrné denní dávce, počtu tablet v jednom balení a množství podávání léčiva, je uveden v tabulce 2.

Terapie diabetu 2. typu s použitím alogliptinu se stejnou účinností a bezpečností je tedy o 21% levnější než terapie linagliptinem, o 22% levnější než vildagliptin, o 44% levnější než saxagliptin a 85% ve srovnání se sitagliptinem.

BIBLIOGRAFIE

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Nové léky na diabetes mellitus 2. typu: jaké je jejich místo v terapii? Drugs, 2008, 68 (15): 2131–2162
2. Scheen AJ. Přehled gliptinů v roce 2011. Expert Opin Pharmacother., 2012, 13 (1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 a cíl HbA1c 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Srovnávací účinnost inhibitorů dipeptidylpeptidázy-4 u diabetu 2. typu: systematické přezkoumání a porovnání smíšené léčby. Diabetes Ther., Jun., 2014, 5 (1): 1-41.

Místo inhibitorů DPP-4 v moderní diabetické praxi

  • KLÍČOVÁ SLOVA: inhibitory, diabetes, hypoglykemická činidla, uhlohydráty, dysfunkce, metformin

Hledání nových, účinných a bezpečných léků pro léčbu diabetes mellitus 2. typu (DM) zůstává nejnaléhavějším úkolem moderní diabetologie. Podle národních zdravotních systémů nepřekračuje ve většině zemí světa podíl pacientů, kteří dosáhnou udržitelné kompenzace diabetu, 50%. Tuto skutečnost do značné míry vysvětlují takové subjektivní důvody, jako je iracionální výběr léků a jejich předepisování léky lékařem, jakož i nedostatečná kompliance pacientů. Současně jsou nejdůležitějšími objektivními faktory snižujícími účinnost léčby diabetu 2. typu nevýhody a omezení tradičních léků snižujících hladinu cukru, a to zejména proto, že žádný z nich neovlivňuje všechny patogenetické defekty charakteristické pro pacienty s diabetem 2. typu: rezistence na inzulín, akutní a chronická dysfunkce beta buněk, dysfunkce pankreatických alfa buněk (obr. 1).

Až donedávna byl metformin, který má takové výhody jako dobrá důkazní základna, nízké riziko hypoglykémie s výrazným hypoglykemickým účinkem, neutralita s ohledem na tělesnou hmotnost, přítomnost pleiotropních účinků a dostupnost, nejblíže kritériím „ideálního“ hypoglykemika. V tomto ohledu v mezinárodních algoritmech ADA / EASD 2006 a 2009. metformin byl zařazen jako jediný lék první volby, jehož jmenování bylo doporučeno současně se změnami životního stylu jako počáteční terapie diabetu 2. typu [5]. Je však zřejmé, že tento přístup měl určitá omezení. Zaprvé, jak ukazují výsledky rozsáhlých prospektivních studií UKPDS a ADOPT [1, 2], léčba metforminem neumožnila významné části pacientů dosáhnout cílových ukazatelů metabolismu uhlohydrátů a udržovat je po dlouhou dobu, jakož i zabránit progresivnímu poklesu funkce beta buněk u většiny pacientů.

Kromě toho jsou dobře známy další nevýhody a omezení léčby metforminem, které zahrnují poměrně vysokou frekvenci nežádoucích účinků z gastrointestinálního traktu, omezené užívání tohoto léku v hypoxických podmínkách, anémii, zhoršenou funkci jater a ledvin, špatnou kompatibilitu s alkoholem [5]..

Objevily se nové vyhlídky v klinické diabetologii s objevem úlohy inkretinových hormonů v regulaci metabolismu uhlohydrátů. Hlavním „hráčem“ je polypeptid typu 1 glukagonu (GLP-1). Ukázalo se, že inkretiny poskytují více než 60% zvýšení sekrece inzulínu po jídle [3]. Unikátní vlastností GLP-1 byla jeho schopnost ovlivňovat metabolismus uhlohydrátů stimulací glukózy závislou stimulací sekrece inzulínu a také glukózou závislou inhibicí produkce glukagonu alfa buňkami pankreatu, což vedlo ke snížení centrální a periferní inzulínové rezistence. Řada autorů ukázala, že sekrece GLP-1 je u pacientů s diabetem typu 2 snížena a že infuze GLP-1 může zlepšit metabolismus uhlohydrátů a obnovit fyziologickou sekreci inzulínu, a to i při těžké dekompenzaci diabetes mellitus. Kromě toho bylo in vitro a in vivo u zvířat prokázáno, že GLP-1 má schopnost zvýšit proliferaci a snížit apoptózu beta buněk, tj. Má potenciál ovlivnit přirozený průběh diabetu typu 2 [3]..

Hlavním omezením použití nativního GLP-1 v klinické praxi byl jeho krátký poločas rozpadu pouze 2–3 minuty, což určovalo potřebu kontinuální infuze GLP-1. Studie vývoje farmakologických přípravků na bázi inkretinu přijatelných pro klinické použití byly provedeny ve dvou směrech: vytvoření analogů lidských molekul GLP-1 nebo hledání molekul podobných GLP-1 v biologických účincích, ale s delším trváním účinku, jakož i vývoj léčiv, které tento účinek prodlužují endogenní inkretiny potlačením aktivity enzymu, který ničí GLP-1 v krvi - dipeptidylpeptidázy typu 4.

Od roku 2005 do současnosti je v Ruské federaci, stejně jako v mnoha zemích světa, registrováno 5 léčiv s inkretinovou aktivitou, které patří do dvou skupin léčiv snižujících cukr: agonisty receptoru GLP-1 (mimetika inkretinu / analoga GLP-1) a inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 typy (tab. 1).

Jedinečné vlastnosti a velký terapeutický potenciál inkretinových léčiv jim umožnily získat pevné místo v moderních léčebných algoritmech pro diabetes typu 2 v bezprecedentně krátké době. Opravdu, pouze 4 roky po zahájení rozšířeného klinického použití prvního mimetika inkretinu, exenatidu a 3 roky poté, co FDA schválil první inhibitor DPP-4, sitagliptin, byly přípravky těchto skupin doporučeny diabetologickými odborníky pro počáteční léčbu diabetu typu 2 nebo pro zesílení. léčit tuto nemoc.

Pokud tedy v konsenzuálním algoritmu pro léčbu diabetu typu 2, ADA / EASD (2009), jsou GLP-1 agonisté doporučováni jako léky druhé linie s neúčinností zahájení farmakoterapie metforminem u pacientů, u nichž jsou hypoglykemické stavy zvláště nežádoucí [5], pak na konci stejného V roce 2009 představili odborníci Asociace amerických klinických endokrinologů (AACE) a American College of Endocrinology nový konsenzus v léčbě diabetu 2. typu [6], ve kterém byly inhibitory DPP-4 spolu s metforminem, thiazolidindiony a inhibitory alfa-glukosidázy skutečně přiřazeny k lékům první volby. a jsou doporučovány jako monoterapie pro zahájení léčby pacientů se středně těžkou poruchou metabolismu uhlohydrátů (hladina HbA1c 6,5-7,5%). Inhibitory DPP-4 byly navíc doporučovány jako léčiva pro intenzifikaci hypoglykemické terapie v kombinaci s přípravky s metforminem, thiazolidindiony a sulfonylmočovinou (PSM). Agonisté GLP-1 receptoru v tomto konsensu jsou navrženi k použití jak na začátku léčby u pacientů s hladinami HbA1c vyšší než 7,5%, tak jako součást kombinované terapie s jinými léčivy snižujícími cukr, včetně inzulínu [6]..

V prvním čísle časopisu „Diabetes Mellitus“ v roce 2011 byl zveřejněn návrh konsensu Rady expertů Ruské asociace endokrinologů (RAE) o zahájení a zintenzivnění terapie snižující hladinu cukru u diabetu 2. typu, ve kterém byla bezpečnost a účinnost léčby uznána za hlavní priority a 3 stadium léčby (začátek - intenzifikace - další intenzifikace) [4]. Konsenzus expertní rady RAE doporučuje individualizovaný výběr cílové hladiny HbA1c a stratifikaci terapeutických taktik v závislosti na počáteční hladině HbA1c u pacienta a také určuje místo inhibitorů DPP-4 v algoritmech terapie redukcí cukru.

Při hladinách HbA1c od 6,5 do 7,5% doporučuje odborná rada RAE pro zahájení terapie snižující hladinu cukru následující léčiva: metformin, inhibitory DPP-4 a agonisty receptoru GLP-1 (obr. 2). Kromě toho mohou být sulfonylmočoviny (kromě glibenklamidu), glinidy, pioglitazon a akarbóza použity jako rezervní léčiva při zahájení léčby..

Vzhledem k možnosti několika možností zahájení hypoglykemické terapie má otázka výběru nejúčinnějšího a nejbezpečnějšího léku pro tento účel praktický význam. Porovnáme-li skupiny léčiv s inkretinovou aktivitou navzájem, pozitivní vlastnosti agonistů GLP-1 receptorů (exenatid, liraglutid) a inhibitorů DPP-4 jsou absence hypoglykémie během jejich použití a potenciální schopnost pozitivně ovlivnit funkci beta buněk [4]. Analogy GLP-1 ve srovnání s inhibitory DPP-4 mají větší aktivitu snižovat cukr a také přispívají ke snižování hmotnosti [3]. Zjevnou nevýhodou této skupiny léčiv je však nutnost injekce, časté vedlejší účinky gastrointestinálního traktu a vysoká cena léčby, což významně omezuje jejich klinické použití..

Při zahájení léčby diabetu typu 2 lze inhibitory DPP-4 považovat za alternativu k metforminu, protože mají srovnatelnou aktivitu snižující cukr a nízké riziko hypoglykémie, jsou lépe snášeny, nezpůsobují gastrointestinální rozrušení a nejsou omezeny, pokud jsou použity u jedinců s hypoxickými stavy. různých etiologií, jakož i se středně poškozenou funkcí ledvin a jater.

Výhodou PSM ve srovnání s inhibitory DPP-4 je vyšší hypoglykemická aktivita, dobrá důkazní báze a nejnižší náklady na léčbu ve srovnání s jinými léky snižujícími antacida. Léčba PSM je však spojena s vyšším rizikem hypoglykémie a různými lékovými interakcemi, nárůstem hmotnosti, omezeními při použití u pacientů s renální a jaterní nedostatečností, jakož i rizikem řady vedlejších účinků..

S aktivitou snižující cukr srovnatelnou s inhibitory DPP-4 a nízkým rizikem hypoglykémie mohou thiazolidindiony pozitivně ovlivnit průběh nealkoholických mastných onemocnění jater. Významnou nevýhodou léků této skupiny je však jejich schopnost zvýšit riziko zlomenin (zejména u žen), způsobit periferní edém, hepatotoxický účinek a zvýšit projevy srdečního selhání..

Podle konsensu expertní rady RAE je při zahájení léčby diabetu typu 2 u pacientů s hladinami HbA1c od 7,6 do 9% (obr. 3) a pro zintenzivnění léčby u pacientů, kteří nedosáhli cíle glykemické kontroly během monoterapie, je nutné použít racionální kombinace léčiv snižujících cukr, jako jsou „metformin + inhibitory DPP-4 / agonisté receptoru GLP-1 / PSM / clayidy“. Přijatelné kombinace jsou jiné kombinace léčiv, s výjimkou například „PSM + Clinid“, „DPP-4 inhibitor + GLP-1 agonista“, „PSM + PSM“ a „DPP-4 nebo GLP-1 agonista“. které jsou uznány jako iracionální nebo neschválené k použití [4].

Nejvíce fyziologicky zdůvodněné výše je kombinace metforminu a inhibitoru DPP-4, který ovlivňuje všechny hlavní patogenetické mechanismy vývoje diabetu typu 2 (obr. 4). Mezi klinické výhody kombinovaného použití inhibitorů DPP-4 a metforminu patří: zesílení a zvýšení hypoglykemického účinku, nízké riziko hypoglykémie, nedostatečný přírůstek hmotnosti pacienta, zachování pleiotropních účinků metforminu a údajná schopnost udržet a obnovit funkci beta buněk.

U pacientů s těžkou dekompenzací metabolismu uhlohydrátů, kdy hladina HbA1c přesáhne 9%, doporučuje konsenzus Rady odborů RAE začít s různými způsoby inzulínové terapie: bazální inzulín (nejlépe bez vrcholů analogu dlouhodobě působícího inzulínu) v kombinaci s metforminem nebo inhibitorem DPP-4 nebo PSM; hotové inzulínové směsi dlouhodobé a krátkodobě působící nebo bazální bolusové terapie inzulínem (obr. 5). Inzulinová terapie se také doporučuje v případech, kdy není dosaženo individuálního cíle při použití kombinace 2-3 perorálních hypoglykemických léků.

Po dosažení požadovaného účinku (snížení HbA1c o více než 1,5% po dobu 6 měsíců léčby) je možné zrušit inzulínovou terapii a přejít na kombinaci perorálních léků, z nichž jedno by mělo být metformin (při absenci kontraindikací k jeho použití) [4].

Podle moderních domácích a zahraničních doporučení lze tedy inhibitory DPP-4 předepsat pacientům s diabetem typu 2 ve formě monoterapie při nástupu nemoci, stejně jako v kombinaci s hlavními léky snižujícími cukr jiných skupin, aby se intenzivnější léčba zvýšila..

Inhibitory DPP-4 se díky svým pozitivním vlastnostem a klinickým výhodám v domácí klinické praxi stále více používají každý rok. Výsledky průzkumu 92 endokrinologů z Petrohradu provedeného v roce 2010 tedy ukazují, že asi 60% z nich pravidelně používá inhibitory DPP-4 u pacientů s diabetem 2. typu. Současně 72% zkoumaných lékařů častěji předepisuje inhibitory DPP-4 než analogy typu GLP-1 u pacientů s diabetem 2. typu. Jako výhody této skupiny léčiv uvedlo 28% lékařů možnost zachování beta buněk pankreatu, 27% - nízké riziko hypoglykémie, 18% - absence závažných vedlejších účinků a zbytek účastníků průzkumu vyhodnotil vhodnost použití (13%) a účinnost (13%). přípravky. 27% lékařů bylo připraveno tuto skupinu drog s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu použít a 57% respondentů považovalo za nutné je používat se špatnou tolerancí a neúčinností monoterapie metforminem [7]..

Jedním z moderních a dobře studovaných léčiv patřících do skupiny inhibitorů DPP-4 je vildagliptin (Galvus®, Novartis), protože program (více než 70 randomizovaných multicentrických studií) ke studiu jeho klinické účinnosti zahrnoval více než 22 000 pacientů, z toho více než 14 000 užilo tuto drogu. V roce 2010 dostalo Galvus a kombinovaný GalvusMet v Rusku více než 10 000 pacientů s diabetem 2. typu.

Studie farmakokinetiky dagliptinu z vidle prokázala jeho rychlou absorpci při perorálním podání (tmax 0,5–1,5 hodiny), na dávce závislé, vysoce selektivní, rychlé a reverzibilní inhibice aktivity DPP-4 [8]. Biologická dostupnost léčiva vyšší než 80% je nezávislá na příjmu potravy. Vildagliptin se v malé míře váže na krevní bílkoviny (9%) a metabolismus se provádí hydrolýzou, zatímco účinná látka není inhibitorem nebo induktorem P450 (CYP), hlavní metabolity nemají farmakologickou aktivitu a vylučují se močí 85% a 15% % - s výkaly [8, 9].

Analýza klinických studií celkem, včetně výsledků pozorování více než 20 000 pacientů s diabetem typu 2, ukázala, že vildagliptin je účinný pro hyperglykémii různé závažnosti, u pacientů s různým BMI iu pacientů různých věkových skupin [3]. Při podávání vildagliptinu v dávce 100 mg / den po dobu 24 týdnů bylo pozorováno snížení hladiny HbA1c z 0,6% na počáteční hladině HbA1c ≤ 8% na 1,9% na hladině HbA1c> 10% [10]. Rovněž hladina HbA1c se snížila v průměru o 1,0% jak u pacientů s diabetem typu 2 s normální tělesnou hmotností bez obezity, tak u pacientů s BMI ≥ 35 kg / m2. Kromě toho byl stupeň snížení hladiny HbA1c ve skupinách pacientů s diabetem 2. typu ve věku do 65 let a starších při léčbě vildagliptinem v průměru 1,1% [10]..

Jiné randomizované klinické studie ukázaly, že monoterapie vildagliptinem po dobu 6 měsíců nebo déle je srovnatelná s účinností při monoterapii metforminem, thiazolidindiony a akarbózou [11, 12, 13]. U pacientů s diabetem 2. typu, kteří dostávali vildagliptin v dávce 100 mg / den nebo metformin v dávce až 2000 mg / den, s počáteční hladinou HbA1c 7,5–11,0%, bylo po 54 týdnech pozorování zaznamenáno významné snížení HbA1c při užívání vildagliptinu (1,0 ± 0,1%) a metforminu (1,4 ± 0,1%) byly rozdíly v hladině HbA1c mezi skupinami vyšetřenými po léčbě nespolehlivé [11].

Vzhledem k relativně krátkému období praktického použití inhibitorů DPP-4 je zvláštní místo v programu klinického výzkumu vildagliptinu obsazeno bezpečností léčby tímto lékem. Četné klinické placebem kontrolované studie prokázaly vynikající snášenlivost s vildagliptinem (frekvence nežádoucích účinků byla srovnatelná s placebem) a nízké riziko hypoglykémie [3, 14]. Kromě toho metaanalýzy výsledků studií ukázaly, že vildagliptinová terapie nezvyšuje riziko rozvoje pankreatitidy, nepříznivě neovlivňuje hepatobiliární a imunitní systém a nezvyšuje riziko kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod [15, 16, 17].

Podle výsledků studií na zdravých dobrovolnících, ve kterých byl vildagliptin použit v dávce 100 mg jednou denně v kombinaci s ramiprilem, digoxinem, warfarinem, simvastatinem, valsartanem, amlodipinem, nebyly klinicky významné případy interakce mezi vildagliptinem a studovanými léčivy, což potvrzuje nízké riziko lékové interakce s jeho použitím [19, 20, 21].

Je třeba zdůraznit, že klinické studie potvrdily vysokou účinnost kombinace vildagliptinu s metforminem a jinými perorálními hypoglykemickými látkami. U pacientů s diabetem 2. typu a špatnou kompenzací metabolismu uhlohydrátů (HbA1c - 7,5–11%) byl přidán vildagliptin v dávce 50–100 mg denně, přičemž metformin byl užíván v maximální dávce. Ve srovnávací skupině pacienti nadále užívali metformin ve stejné dávce. Výsledky studie po 24 týdnech léčby prokázaly významné snížení hladin HbA1c v průměru o 0,7% a 1,1% ve skupinách pacientů na kombinaci metforminu a vildagliptinu v dávce 50 mg, respektive 100 mg, ve srovnání se skupinou pacientů, kteří dostávali monoterapii metforminem [22] ].

Ukázalo se také, že přidání vildagliptinu k léčbě metforminem je vysoce účinné u různých kategorií pacientů s diabetem typu 2: u starších pacientů, obézních pacientů a pacientů se špatnou glykemickou kontrolou..

Zajímavá jsou data od Elizabeth M. Migoya et al. [28], což naznačuje, že vildagliptin předepsaný pacientům s diabetem typu 2, kteří dříve dostávali metformin, vede k výraznějšímu zvýšení hladiny aktivního GLP-1 v krvi než vildagliptinová terapie u pacientů bez předchozí léčby metforminem. Předpokládá se, že zesílení účinku vildagliptinu je způsobeno stimulací nezávislou na inhibici DPP-4 pod vlivem sekrece metforminu GLP-1.

Přímé srovnávací hodnocení výsledků léčby u pacientů s diabetem 2. typu do 24 týdnů s kombinací vildagliptinu + metforminu a sitagliptinu + metforminu s denním monitorováním glykémie a hodnocením hladin aktivního GLP-1 a glukagonu v krvi před a po léčbě ukázalo, že hypoglykemický účinek obě kombinace se významně nelišily na pozadí terapie vildagliptinem, průměrná amplituda denních fluktuací v glykémii (nezávislý rizikový faktor pro rozvoj cévních komplikací diabetu) byl 1,8 ± 0,3 mmol / l, což bylo významně nižší než u jedinců dostávajících vildagliptin, který byl činil 3,3 ± 1,9 mmol / l (obr. 6). Získaná data jsou pravděpodobně vysvětlena výraznějším postmortálním potlačením sekrece glukagonu na pozadí vyšších hladin GLP-1 mezi jídly, což bylo zjištěno u skupiny pacientů užívajících vildagliptin [23]..

Přidání vildagliptinu v dávce 100 mg / den k pacientům s diabetem typu 2 s neuspokojivou kontrolou glykémie během léčby moderním lékem sulfonylmočovinou glimepirid vedlo k významnému snížení hladiny HbA1c o 0,7 ± 0,1% ve srovnání se skupinou pacientů, kteří dostávali glimepirid + placebo. Tato studie rovněž zaznamenala pokles HbA1c u pacientů starších 65 let (0,8 ± 0,2%) au pacientů s výchozí hodnotou HbA1c> 9% (0,9 ± 0,2%) [24].

Podávání vildagliptinu v dávce 100 mg / den pacientům s diabetes mellitus 2. typu při léčbě pioglitazonem v dávce 45 mg / den ukázalo významné snížení hladiny HbA1c během 24 týdnů o 1,0 ± 0,1% ve skupinách léčených vildagliptinem ve srovnání s kombinací placebo + pioglitazon "[25].

Vildagliptin je v současné době jediným léčivem skupiny inhibitorů DPP-4, jejichž kombinace s inzulínovými přípravky je v Ruské federaci povolena. Vivian A. Fonseca a kol. (2008) ukázali, že kombinací vildagliptinu a inzulínu lze dosáhnout snížení hladiny HbA1c u pacientů s diabetem typu 2 o 0,3% ve srovnání se skupinou pacientů, kteří dostávají inzulin v kombinaci s placebem (obr. 7). Bylo zjištěno, že přidání vildagliptinu k inzulínu způsobilo výraznější snížení hladiny HbA1c u vyšetřovaných pacientů starších než 65 let. Takže v podskupině starších pacientů s diabetem 2. typu byl pokles hladiny HbA1c o 0,6% vyšší než ve skupině s placebem [26]. Kromě toho přidání vildagliptinu k pacientům, kteří dostávali inzulinovou terapii, bylo doprovázeno významným poklesem celkového počtu případů hypoglykémie a také závažnou hypoglykémií. Předpokládá se, že odhalené prospěšné účinky jsou vysvětleny skutečností, že vildagliptin může obnovit funkci alfa buněk pankreatu a zlepšit jejich citlivost na glukózu v plazmě [27]..

Za účelem posouzení účinnosti vildagliptinu v reálné klinické praxi v Petrohradě v roce 2010 byl zahájen otevřený pozorovací program, který studoval účinnost a bezpečnost používání léčiva Galvus v mono- a kombinované terapii u pacientů s diabetem typu 2 a špatnou kontrolou při předchozí terapii. Do programu bylo zařazeno celkem 670 pacientů s diabetem 2. typu, z nichž 599 dosud dokončilo druhou návštěvu a 100 pacientů třetí návštěvu. Všichni pacienti byli náhodně rozděleni do 3 skupin (tabulka 2):

  • 1. skupina (n = 134) - pacienti užívající monoterapii přípravkem Galvus;
  • 2. skupina (n = 349) - pacienti dostávající kombinaci "Galvus + metformin";
  • 3. skupina (n = 187) - pacienti užívající kombinaci „Galvus + PSM“.

Vyšetřovaní pacienti byli srovnatelní podle pohlaví, věku, trvání diabetu, úrovně krevního tlaku, stupně kompenzace metabolismu uhlohydrátů (tabulka 2)..

Výsledky hodnocení studie u 599 pacientů, kteří podstoupili 2. návštěvu po 5-6 měsících léčby, prokázaly snížení hladiny HbA1c o 1,4% v 1. skupině, o 1,3% ve 2. a 1,7% - ve 3. skupině pacientů. Navíc ve srovnání s počátečním hodnotami spolehlivě (p 2 až 32 kg / m2, p2 až 27 kg / m2, p2, po 6 měsících léčby - 29 kg / m2, p> 0,05). Studie navíc zaznamenala snížení systolického (SBP) a diastolického (DBP) krevního tlaku ve srovnání s výchozími hladinami u všech skupin pacientů s diabetem 2. typu (obr. 8)..

Průzkum účastníků programu pomocí dotazníku ukázal, že téměř všichni pacienti (98%) byli s léčbou Galvusem spokojeni (61% odpovědí bylo „velmi spokojeno“ a 37% odpovědí bylo „spokojeno“). Nespokojeni s léčbou bylo 1% pacientů a další 1% respondentů považovalo za obtížné odpovědět. 97% pacientů užívajících Galvus by chtělo pokračovat v léčbě tímto lékem.

Průběžné výsledky studie ukázaly, že v reálné diabetické praxi použití Galvusu jako monoterapie nebo v kombinaci s hlavními skupinami léčiv snižujících cukr pomáhá dosáhnout přísné kontroly glykémie u pacientů s diabetem 2. typu, je léčivo dobře tolerováno, příznivě ovlivňuje tělesnou hmotnost a krevní tlak, což určuje vysokou přilnavost pacienta k doporučené léčbě.

Použití inhibitorů DPP-4 jako hypoglykemické terapie u pacientů s diabetem typu 2 je tedy účinnou a bezpečnou terapií, jejíž výhody jsou způsobeny jak mnohostranným účinkem na hlavní patogenetické mechanismy vývoje tohoto onemocnění (zejména pokud se používá v kombinaci s metforminem), tak fyziologickou povahou hypoglykemické akce. Moderní lék skupiny inhibitorů DPP-4 vildagliptin a jeho fixní kombinace s metforminem jsou nejvíce v souladu s kritérii pro „ideální“ léčivo snižující cukr, jehož hlavní činností je vysoká aktivita snižující cukr v kombinaci s nízkým rizikem hypoglykémie a různými vedlejšími účinky, dostatečné důkazy. To nám umožňuje doporučit použití vildagliptinu a jeho fixní kombinace s metforminem jako léků volby při zahájení léčby a také ve všech fázích intenzifikace léčby pacientů s diabetem 2. typu.

IDPP-4: 10 let účinné a bezpečné léčby diabetu 2. typu

* Impact factor pro rok 2018 podle RSCI

Časopis je zařazen do Seznamu recenzovaných vědeckých publikací Komise pro vyšší atestaci.

Přečtěte si nové vydání

Léky typu inkretinu, zejména inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (IDPP-4), začaly nahrazovat tradiční sulfonylmočovinové (SM) léky, které stimulují sekreci inzulínu, díky jejich jedinečnému fyziologickému glukózově závislému účinku na sekreci inzulínu a glukagonu, což umožňuje účinnou kontrolu diabetes mellitus ( ) 2 typy bez významných vedlejších účinků. Léky třídy IDPP-4 se doporučují k použití ve všech stádiích vývoje diabetu, počínaje debutem, a to jak v monoterapii, tak v kombinaci s perorálními hypoglykemickými léky (PSP) a inzulínem. Jejich nepopiratelnými výhodami jsou kardiovaskulární bezpečnost, možnost přijímání ve vzdálených stádiích chronického onemocnění ledvin (CKD), neutrální účinek na tělesnou hmotnost, snadné použití. Kombinace IDPP-4 (například vildagliptin) s metforminem je nejoblíbenější, pokrývá drtivou většinu patofyziologických defektů u diabetu typu 2 a je k dispozici v pevné formě (například Galvus Met®). Zkušenosti s používáním léků IDPP-4 v klinické praxi déle než 10 let (například Galvus®) naznačují, že jejich hlavní klinické účinky jsou konečně identifikovány, lze je systematizovat a diskutovat o zjištěných výhodách a nevýhodách v léčbě cukrovky typu 2.

Klíčová slova: diabetes mellitus, inkretiny, IDPP-4, vildagliptin, metformin, Galvus®, Galvus Met®.

Citace: Demidova T.Yu., Tomilova E.N. IDPP-4: 10 let účinné a bezpečné léčby diabetu 2. typu. Rakovina prsu. 2018; 11 (II): 95-100.

iDPP-4: 10 let účinné a bezpečné léčby diabetes mellitus 2. typu
T.Yu. Demidova, E.N. Tomilova

Pirogov Ruská národní výzkumná lékařská univerzita v Moskvě

Tradiční léky sulfonylmočoviny (SU), které stimulují sekreci inzulínu, byly ohraničeny inkretinovými léky, primárně inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (iDPP-4), díky jejich jedinečnému fyziologickému glukózově závislému účinku na sekreci inzulínu a glukagonu, což umožňuje účinná kontrola diabetes mellitus 2. typu (DM) bez významných vedlejších účinků. Léčiva třídy iDPP-4 se doporučují pro použití ve všech stádiích vývoje DM, počínaje začátkem, jak v monoterapii, tak v kombinaci s perorálními antidiabetiky (OAD) a inzulínem. Kardiovaskulární bezpečnost, možnost přijetí v tardivních stádiích chronického onemocnění ledvin (CKD), neutrální účinek na tělesnou hmotnost, snadnost aplikace jsou nespornými výhodami. Kombinace iDPP-4 (například vildagliptin) s metforminem je nejoblíbenější, pokrývá velkou většinu patofyziologických defektů v DM typu 2, je k dispozici v pevné formě (například Galvus Met®). Přijímání léků třídy iDPP-4 v klinické praxi po dobu delší než 10 let (např. Galvus ®) umožňuje usoudit, že jejich hlavní klinické účinky jsou konečně identifikovány, lze je systematizovat a zjištěné přínosy a nevýhody při řízení typu 2 DM lze diskutovat.

Klíčová slova: diabetes mellitus, inkretiny, iDPP-4, vildagliptin, metformin, Galvus®, Galvus Met®.
Citace: Demidova T.Yu., Tomilova E.N. iDPP-4: 10 let účinné a bezpečné léčby diabetes mellitus 2. typu // RMJ. 2018. Č. 11 (II). 95–100.

Článek se zabývá léky řady inkretinu, především inhibitory dipeptidylpeptidázy-4 (IDPP-4). Díky jejich glukózově závislému účinku na sekreci inzulínu a glukagonu může IDPP-4 účinně řídit diabetes typu 2 bez významných vedlejších účinků.

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM) je heterogenní, neustále se vyvíjející onemocnění, na jehož vývoji se podílí mnoho patofyziologických defektů. Vzhledem k tomu, že podle definice odborníků WHO je „problémem všech věkových skupin a všech zemí“, diabetes již dlouho získal charakter neinfekční pandemie 21. století. Dnes počet pacientů s diabetem dosáhl 415 milionů lidí a do roku 2040 se toto číslo zvýší na 642 milionů lidí [1]. Kromě toho je 320,5 milionu pacientů s diabetem 2. typu součástí populace v produktivním věku (20–64 let). Rozsáhlá, předčasná invalidita a vysoká úmrtnost pacientů s diabetem 2. typu zvyšují tuto chorobu na úroveň mimořádně závažného zdravotního a sociálního problému, jehož kontrola je v mnoha zemích světa kontrolována na státní úrovni..
V roce 2015 Rusko dokončilo první rozsáhlou epidemiologickou studii prevalence diabetu 2. typu - screeningovou studii NATION, která zahrnovala 8 federálních okresů Ruské federace, 63 regionů, 26 620 obyvatel ve věku 20–79 let. Podle výsledků této studie byla prevalence diabetu typu 2 5,4% - asi 6 milionů lidí a každý pátý pacient (19,2%) měl vysokou úroveň dekompenzace diabetu (glykovaný hemoglobin (НbА1с)> 9%), více polovina (54%) nevěděla, že měla diabetes, každý pátý obyvatel (19,3%) měl diabetes a nejvyšší nárůst prevalence diabetu 2. typu byl pozorován v aktivní, efektivní (45–64leté) populaci [2].
Pro účinnou kontrolu takového multifaktoriálního, patogeneticky komplexního onemocnění, jako je diabetes typu 2, je nezbytné jasné pochopení všech souvislostí patogeneze, které vedou k jeho vývoji a progresi. V současné době je známo 11 hlavních patofyziologických defektů vedoucích k diabetu typu 2: progresivní dysfunkce β-buněk pankreatu, rezistence na jaterní a periferní cílovou tkáňovou inzulín, poruchy inkretinového efektu, nadprodukce glukagonu v pankreatu, zvýšená reabsorpce glukózy v ledvinách, aktivace lipolýza adipocytů, dysfunkce přenosu neurotransmiterů na úrovni centrálního nervového systému, systémový zánět, patologické změny ve střevní mikroflóře, zvýšená rychlost absorpce glukózy na úrovni žaludku a tenkého střeva (obr. 1).

Hlubší a komplexnější pochopení povahy a vývojových mechanismů diabetu typu 2 změnilo požadavky na zvládnutí tohoto onemocnění. Nyní, při personalizaci terapie snižující cukr (CCT) pro každého pacienta spolu s hypoglykemickou účinností, je nutné vyhodnotit mnoho faktorů charakterizujících bezpečnost v souvislosti s rizikem hypoglykemických reakcí a dynamikou tělesné hmotnosti, potenciálním účinkem na doprovodná onemocnění a kardiovaskulární rizika, výhodnost a dostupnost léčby, vezměte v úvahu věk pacienta a trvání diabetu. Kromě toho je moderní strategie řízení diabetu 2. typu do značné míry zaměřena na co nejdříve dosažení cílové glykemické kontroly a její dlouhodobé udržení, na možnost patogenetické korekce nemoci co nejblíže fyziologické normě [3–5]. Navíc přesvědčivé důkazy z medicíny založené na důkazech v posledních letech naznačují neočekávané organoprotektivní možnosti antidiabetické terapie, které významně zlepšují prognózu pacientů s diabetem typu 2 ve vztahu k očekávané délce života a kardiovaskulárním výsledkům. To vše dává pochopení, že nejen přímé metabolické účinky, odstranění gluko- a lipotoxicity, ale také výběr konkrétních antidiabetik je nesmírně důležitý.

Charakteristika IDPP-4 a metforminu, jejich aplikace v praxi

Až do konce minulého století byl tradiční přístup k nápravě hyperglykémie u pacientů s diabetem 2. typu omezen na deriváty sulfonylmočoviny (PSM) a biguanidy - látky objevené náhodně, které mají schopnost snižovat hladinu glukózy v krvi, jejichž mechanismus účinku se stále studuje. Od roku 2006 se v inovativní klinické praxi používají inovativní přípravky inkretinu ve formě tablet, které mají jedinečný mechanismus kontroly glykémie závislý na glukóze. Inkretinový účinek je významné zvýšení sekrece inzulínu v reakci na perorální příjem uhlohydrátů, zprostředkovaný působením inkretinových hormonů střeva. U zdravých lidí jsou inkretiny zodpovědné za 50–70% veškerého sekretovaného postprandiálního inzulínu, to znamená, že příspěvek inkretinového efektu ke zvýšení postprandiálního inzulínu je přibližně 70% a u pacientů s diabetem 2. typu je významně snížen. Mechanismus účinku léků třídy IDPP-4 je spojen s vysoce selektivní blokádou aktivity substrátů enzymu DPP-4, který je zodpovědný za degradaci inkretinů, jejichž uvolňování je indukováno příjmem potravy. Nyní využíváme účinky dvou hlavních nejaktivnějších inkretinových hormonů - glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózově závislého inzulinotropního polypeptidu (HIP). GLP-1 stimuluje sekreci inzulínu p-buňkami v reakci na zvýšení hladin glukózy a snižuje nedostatečně zvýšené hladiny glukagonu; GUI zvyšuje citlivost a-buněk na glukózu v hypoglykemickém rozmezí. Prodloužení poločasu cirkulačních inkretinů, které regulují poměr inzulinu k glukagonu, je spojeno nejen se snížením postprandiální glykémie, ale také se udržováním glykemických hladin mezi jídly, se snížením noční produkce glukózy v játrech a v důsledku toho s plazmatickou glukózou nalačno. Léky IDPP-4 kromě ovlivňování homeostázy glukózy optimalizují protiregulační sekreci glukagonu pro hypoglykémii a mají extrapancreatické účinky, jako je mobilizace lipidů během jídla, snížená sekrece apolipoproteinu B-48 ve střevech, snížená lipolýza nalačno a tuk v játrech a zvýšená disperze lipoproteinu s nízkou hustotou. Účinek IDPP-4 na snížení zánětlivé odpovědi a funkce střevní mikrobioty u diabetu typu 2 je zvláště důležitý.


Inkretiny jsou tedy polypeptidové hormony vylučované enteroendokrinními buňkami tenkého střeva, které stimulují sekreci inzulínu v reakci na příjem potravy. Kromě toho GLP-1 reguluje expresi proinzulinových genů a jeho biosyntézu v pankreatu, má ochranný účinek na P-buňky, inhibuje jejich apoptózu, podporuje jejich proliferaci a diferenciaci. Mezi klinické účinky GLP-1 patří velmi významné potlačení sekrece žaludeční šťávy, inhibice motility žaludku a tenkého střeva, což pomáhá zpomalit vstřebávání živin a dále snížit postprandiální glykémii, glykemickou variabilitu během dne. GLP-1 také zrychluje nástup pocitu plnosti (působení na centra hypotalamu), snižuje chuť k jídlu a snižuje tělesnou hmotnost. Samotný GLP-1 je však enzymem DPP-4 poměrně rychle ničen [6–9]. Nástup léků s inkretinovou aktivitou významně rozšířil obzory cílené FTA, optimalizované přístupy k efektivní léčbě diabetu 2. typu [10–12].
V poslední dekádě drogy ze skupiny IDPP-4
jsou k dispozici pro klinické použití po celém světě v monoterapii i ve fixních kombinacích s inhibitory metforminu (tabulky 1, 2) a inhibitory ko-transportéru glukózy sodíku typu 2 (NGLT).


IDPP-4, předepsaný jako monoterapie (např. Galvus®) nebo v kombinaci s metforminem (např. Galvus Met®), je považován za jednu z nejbezpečnějších tříd mezi všemi perorálními a injekčními antidiabetiky, zejména s ohledem na riziko hypoglykemických reakcí, t protože glukózově závislá sekrece inzulínu stimulovaná jejich příjmem není spojena s fyzickou aktivitou nebo stravou, je regulována postprandiální glykémií, což bylo potvrzeno výsledky řady randomizovaných kontrolovaných studií (RCT) [13–15].
První a nejpodrobnější studie IDPP-4 v reálné klinické praxi (RCP) byla studie o účinnosti kontroly diabetu typu 2 při léčbě vildagliptinu a vildagliptinu v kombinaci s metforminem - EDGE (45 tisíc pacientů ze 27 zemí a 5 regionů). Jedinečnou vlastností této studie bylo, že odrážela klíčové každodenní úkoly při léčbě pacientů s diabetem 2. typu. Lékař měl podle svého uvážení právo zvýšit dávku vildagliptinu v monoterapeutickém režimu, pokud byl neúčinný, a přidat srovnávací léky k dvoukomponentní terapii s vildagliptinem, které byly zpravidla metformin v kombinaci s PSM nebo metformin v kombinaci s pioglitazonem. Výsledky pozorování ukázaly, že na pozadí použití IDPP-4 se hladina HbA1c významně snížila o 1,19% po dobu 12 měsíců. léčby a že tento pokles byl lepší než pokles srovnávacích léčiv ve všech hodnotících obdobích během pozorovacího období. Taková neočekávaná nadřazenost výsledků získaných v programu EDGE odrážejícím RCP podle údajů RCT by mohla být spojena s nižší terapeutickou dávkou PSM ve standardní klinické praxi, v souladu s moderními požadavky, kvůli strachu z hypoglykémie a přibývání na váze [15, 16] ( obr. 2).

Studie EDGE přesvědčivě prokázala významné rozdíly v potenciálních výsledcích léčby ve skutečném životě ve srovnání s těmi, které se očekávají na základě RCT, prokázala regionální rozdíly v obvyklých léčebných režimech, přítomnost klinické setrvačnosti u lékařů, což má vliv na intenzifikaci terapie a přechod na kombinovanou terapii.
Klinická účinnost a přínosy zahájení kombinované terapie s vildagliptinem a metforminem byly prokázány v roce 2009 během 24týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studie E. Bosi et al. (1179 pacientů s diabetem 2. typu, kteří dosud nedostávali CCT). Tato studie prokázala: průměrné snížení hladiny HbA1c ve skupině 50 mg vildagliptinu a 1 000 mg metforminu 2 p./den. po 24 týdnech míra pozorování byla 1,8%. účinnost a bezpečnost kombinované terapie (s různými dávkami metforminu) ve srovnání s monoterapií u jednotlivých složek. Kromě toho během léčby nebyly zaznamenány žádné epizody hypoglykémie, včetně závažných, nedošlo ke zvýšení tělesné hmotnosti [17]. Počáteční kombinace vildagliptinu a metforminu u pacientů, kteří dříve nedostávali CCT, tak prokázala vysokou účinnost, vynikající bezpečnostní profil a nízké riziko hypoglykémie..
V roce 2019 by měly být předloženy výsledky studie VERIFY (2 000 pacientů s nově diagnostikovaným diabetem typu 2 a mírnou hyperglykémií (hladina HbA1c v rozmezí 6,5–7,5%)). Tato studie je zaměřena na posouzení klinické účinnosti časné kombinované terapie s vildagliptinem a metforminem ve srovnání s monoterapií metforminem podle zavedeného standardu léčby u pacientů s nově diagnostikovaným diabetem 2. typu. Výsledky studie by měly ukázat, zda má dvoukomponentní léčba účinky zpožděného času do selhání primární léčby nebo před inzulinovou terapií [18, 19].
V posledních letech se HbA1c již nepovažuje za jediný klíčový ukazatel účinnosti kontroly diabetu 2. typu. Fenomén glykemické variability, nebo glykemické variability (GV), se stává stále aktuálnějším. Nepříznivý účinek hepatitidy B na krevní cévy je spojen se zvýšeným oxidačním stresem a aktivací systémového zánětu. S příchodem systémů kontinuálního monitorování glukózy se možnosti GV analýzy významně rozšířily. Proto taktika CCT dnes může a měla by brát v úvahu pozitivní účinek orálních hypoglykemických látek (PSA) na HB. Četné studie zkoumaly účinek IDPP-4 na hepatitidu B u pacientů s diabetem 2. typu. Obzvláště zajímavé je porovnání účinku skupin IDPP-4 a PSM na léčiva, které stimulují sekreční aktivitu pankreatických p-buněk. Ve srovnávací studii Y.L. He a kol. studovali účinek terapie vildagliptinem a glimepiridem u pacientů s diabetem 2. typu podle průběžného sledování glykémie. Srovnatelné snížení postprandiální glykémie bylo zjištěno, nicméně terapie vildagliptinem ukázala nižší VH a indikátor MAGE (indikátor, podle kterého byla odhadnuta závažnost nestability glykémie) byl ve skupině vildagliptinů o 20% nižší [20]. Kromě toho je PSM kvůli riziku hypoglykémie nežádoucí pro starší pacienty, pacienty s kognitivní poruchou a zhoršenou funkci ledvin v důsledku možné kumulace léků.
IDPP-4 byla první farmakoterapeutickou skupinou, která prokázala svou kardiovaskulární bezpečnost v souladu s novými požadavky Správy potravin a léčiv (FDA) a Evropské lékové agentury (EMA) [21, 22].
Kardiovaskulární bezpečnost vildagliptinu byla potvrzena v metaanalýze nežádoucích účinků z kardiovaskulárního (SS) systému ve 40 studiích fáze III a IV (více než 17 tisíc pacientů) s nezávislým potenciálním odborným posouzením [23, 24]. Hodnota MHRR (Mantel-Henselovo riziko) pro frekvenci velké nežádoucí SS události (MACE) během léčby vildagliptinem a srovnávacími léky byla 0,82 (95% CI 0,61–1,11). Podobné rizikové poměry (RR) byly definovány pro jednotlivé složky MACE, jako je nefatální infarkt myokardu (MI) (0,87, 95% CI 0,56–1,38), nefatální mrtvice (0,84, 95% CI 0, 47–1,50) a úmrtí na CVD (0,77, 95% CI 0,45–1,131) [24] (obr. 3).

V placebem kontrolované studii TECOS (více než 14 tisíc pacientů) o kardiovaskulární bezpečnosti sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a CVD bylo zjištěno neutrální působení léku na dosažení kombinovaného koncového bodu MACE u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem (11,4% ve skupině sitagliptinu ( 100 mg / den), 11,6% - ve skupině s placebem). Kromě toho byla v obou skupinách pozorována srovnatelná četnost hospitalizací pro srdeční selhání (HF): RR = 1,00 (CI 0,83–1,20); p = 0,983. Sitagliptin nebo placebo byly přidány k existující FST (PSSP ± inzulinová terapie trvající alespoň 3 měsíce). [25].
Podobné výsledky byly získány v prospektivní placebem kontrolované studii bezpečnosti saxagliptinu SS - SAVOR - TIMI (více než 16 tisíc pacientů s diabetem typu 2 s anamnézou SS události nebo s vysokým rizikem jejího vývoje). Pacienti byli kromě standardní terapie náhodně rozděleni do skupin se saxagliptinem nebo placebem 1: 1. Podle výsledků studie neměla skupina saxagliptin žádné rozdíly jak v primárním MACE, ani ve sekundárním koncovém bodu - MACE + (další hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris, koronární revaskularizace). Ve skupině saxagliptinů však došlo k významnému zvýšení frekvence hospitalizací o srdeční selhání o 27% (3,5% ve skupině saxagliptinů, 2,8% ve skupině s placebem, p = 0,007; RR = 1,27; 95% CI 1, 07–1,51) ve srovnání s kontrolní skupinou, i když bez zvýšení úmrtnosti [26].
V placebem kontrolované studii VIVIDD (254 pacientů s diabetem typu 2, randomizace 1: 1 ve skupině s aktivní léčbou a placebem navíc ke standardnímu diabetu typu 2) o bezpečnosti vildagliptinu u pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí neprokázaly žádné významné rozdíly s kontrolní skupina na frekvenci hospitalizací v souvislosti se srdečním selháním (10,2% ve skupině vildagliptinu, 8,0% ve skupině s placebem, p = 0,552). Tyto výsledky zjevně naznačují neutrální účinek vildagliptinu na vývoj nebo progresi srdečního selhání u pacientů s diabetem 2. typu [27, 28].
V placebem kontrolované studii bezpečnosti alogliptinu - EXAMINE (více než 5 000 pacientů s akutním infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris, randomizace 1: 1 v léčených skupinách s alogliptinem a placebem mělo asi 28% pacientů v obou skupinách CHF) významné účinky léku ve vztahu k událostem spojeným se srdečním selháním. Ve skupině alogliptinů však byla hospitalizace pro srdeční selhání první událostí ve studii u 85 pacientů (3,1%) oproti 79 (2,9%) pacientů ve skupině s placebem (RR 1,07; 95% CI 0,79–1, 46). Nedostatek statistické významnosti tohoto rozdílu nevylučuje možný vektor ve směru zvyšování výskytu srdečního selhání s použitím alogliptinu [29]. Výsledky RCT celkově přesvědčivě ukázaly, že tato skupina léčiv by měla být považována za léky s neutrálním účinkem na hlavní kardiovaskulární koncové body (MACE a MACE +), tj. Jsou docela bezpečné u pacientů s diabetem typu 2 s vysokým kardiovaskulárním rizikem.
Diskutuje se, zda je třeba postupovat opatrně, pokud jde o podávání saxagliptinu u pacientů se srdečním selháním. Studovány jsou také možné mechanismy pro zjištěné zvýšení rizika hospitalizace. Přestože je doporučeno vyhnout se použití saxagliptinu u pacientů se závažným stádiem srdečního selhání, je však uznána jeho celková kardiovaskulární bezpečnost [30]..
Bezpečnost a účinnost IDPP-4 byla prokázána ve vztahu ke zvláštním skupinám pacientů - starším pacientům, kteří se vyznačují kombinovanou mnohočetnou patologií orgánů a zhoršeným rozpoznáváním hypoglykémie. Placebem kontrolovaná studie INTERVAL zahrnující pacienty starší 70 let z různých evropských zemí (24týdenní období pozorování, vildagliptin byl předepsán buď jako monoterapie nebo jako dodatečná terapie s individuálně vybraným glykemickým cílem) přesvědčivě prokázala možnost dosažení individualizovaných cílů HbA1c jako konečného body za tuto populaci pacientů. Upravený poměr šancí pro dosažení individuálně vybraného glykemického cíle byl 3,16 (96,2% CI 1,81–5,52; p®). Použití léků IDPP-4 v klinické praxi déle než 10 let (například Galvus®) naznačuje, že jejich hlavní klinické účinky jsou konečně identifikovány, lze je systematizovat a diskutovat o zjištěných výhodách a nevýhodách v léčbě cukrovky typu 2.

Pouze pro registrované uživatele